Omvendt opfattelse af irreversibilitet ved KOL

Sædvanlige sygdomme er komplekse. Studiet af kompleksitet er baseret på en ny måde at tænke på, der står i skarp kontrast til den filosofi, der ligger til grund for newtonsk videnskab, som er baseret på reduktionisme, determinisme og objektiv viden. I første omgang kan vi måske sigte mod at reducere kompleksiteten for at forstå naturen 1.

I det aktuelle nummer af European Respiratory Journal (ERJ) rapporterer Tashkin et al. 2 om baseline-resultaterne for bronchial hyperresponsivitet hos patienter rekrutteret i et igangværende, stort klinisk forsøg med kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD), nemlig Understanding the Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT)-forsøget 3. Denne rapport 2 udfordrer den meget etablerede opfattelse, at lungefunktionen ved KOL stort set er irreversibel. Tashkin et al. 2 konkluderede, at over halvdelen til næsten to tredjedele af de deltagende forsøgspersoner opfyldte de mest almindeligt anvendte kriterier for akut bronkodilatorresponsivitet, og at mere end en tredjedel viste akut responsivitet ved en stigning i det procentvise forudsagte kriterium. Den kombinerede strategi, der blev anvendt i UPLIFT-forsøget med brug af to bronkodilatatorer (80 μg ipratropium og 400 μg salbutamol) for at sikre maksimal eller næsten maksimal bronkodilatation, forstærker helt sikkert dette biologiske resultat.

I øjeblikket insisterer både American Thoracic Society/European Respiratory Society 4 og Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 5 COPD-retningslinjerne på, at COPD-stadiering skal udføres efter bronkodilatation; en tidligere anbefaling om 400 μg salbutamol 6 synes for længst glemt. Begge opdaterede dokumenter er vage med hensyn til at anbefale, hvilken metode, dosis eller behandling der skal følges. Ikke overraskende er de mest aktuelle astmaretningslinjer også vage med hensyn til at anbefale, hvilken, hvornår og hvordan en bronkodilatortest bør administreres (200-400 mg salbutamol for at frembringe en stigning i det forcerede ekspiratoriske volumen i et sekund (FEV1) på >12 % og 200 ml i forhold til værdien før bronkodilatortest, uden at tidspunktet er angivet) 7. For at komplicere tingene yderligere kan man desuden tilføje “kortikosteroid-reversibilitet” til blandingen. Hvis man sigter højt, og fordi “the sky is the limit”, vil nogle måske sigte mod at opnå referenceligninger for lungefunktionen i en supersund, ikke-symptomatisk, aldrig rygende stikprøve af deltagere fra den almindelige befolkning, som alle er bronkodilateret med en kombination af salbutamol, ipratropium og endda et inhaleret eller oralt kortikosteroid. Vi mener ikke, at dette bør være tilfældet.

Spørgsmålet om definitioner af reversibilitet af lungefunktion i KOL er tidligere blevet besøgt i ERJ 8, 9 og andre steder. Det er sandsynligt, at de nødvendige ressourcer, hvis det mønster for bronkodilatation, der blev anvendt i UPLIFT-forsøget 3, skulle blive gennemført i andre forsøg, befolkningsundersøgelser og klinisk praksis, kan være uholdbare og måske ikke engang vigtige, da tid (mindst 2 timer) og de anslåede omkostninger kan anses for upraktisk i mange sammenhænge. Spirometriske værdier efter bronkodilatation anses for at være mere valide end værdier før bronkodilatation, men sikkerheden skal også tages i betragtning. Paradoksal bronkospasme efter indgivelse af en bronkodilator er en sjælden begivenhed. Et fald i FEV1 på >12 % og 200 ml forekom kun hos 0,24 % af deltagerne i UPLIFT-forsøget 3. Der er imidlertid beskrevet fatale eller næsten fatale hændelser andre steder 10, hvilket normalt giver anledning til sikkerhedsmæssige betænkeligheder i etiske komitéer, når protokoller, der kræver spirometri efter bronkodilatorspirometri, vurderes. Derimod er det for længst blevet fastslået, at den enkleste spirometriske præ-bronchodilatormanøvre, vitalkapacitet, er nyttig til at forudsige den samlede og kardiovaskulære dødelighed på lang sigt endnu bedre end kolesterol, blodtryk eller andre biomarkører 11.

Et andet nyere, stort, velgennemført KOL-forsøg 12 anvendte en anden bronkodilatationsmetode og tærskel, en stigning i FEV1 på <10 % af den forudsagte værdi ved brug af 400 μg salbutamol. Der blev ikke rapporteret nogen signifikante virkninger i alle vigtige endepunkter i henhold til graden af reversibilitet. Det vil være af interesse at observere, om dette er vedvarende i UPLIFT 3. Skulle der ikke være nogen effektændring både med hensyn til effekt og sikkerhed i KOL-behandlinger, bør der opfordres til ikke at stratificere klinisk diagnosticerede KOL-patienter efter reversibilitet. Hvis bronkolideringsmetoden ikke er standardiseret, som tidligere omtalt, hvorfor kræver retningslinjerne så værdier efter bronkodilatortræning til vurdering af KOL’s sværhedsgrad og irreversibilitet, hvis behandlingerne virker lige godt på alle niveauer af reversibilitet?

Fra et folkesundhedsmæssigt synspunkt er et beslægtet, relevant spørgsmål inden for respiratormedicin måske, at de nuværende opfattelser af reversibilitet fejlklassificerer store dele af befolkningen 13, hvilket resulterer i, at en betydelig del af astmatikerne (rygere og ældre) og KOL-patienterne (personer med en positiv bronkodilatortest) udelukkes fra kliniske forsøg. Derfor er deres respektive behandling ikke evidensbaseret.

Et vigtigere spørgsmål er imidlertid måske, i hvilket omfang og på hvilke måder reversibilitet rent faktisk er vigtig i KOL, og på hvilke måder. I en klassisk undersøgelse af >1.000 astmapatienter (hvoraf mange ville opfylde de nuværende casedefinitioner for KOL) fandt Ulrik og Frederiksen 14, at stigende grader af reversibilitet forudsagde en højere risiko for død i løbet af opfølgningen. Dette kan sammenholdes med resultaterne fra en anden undersøgelse af Hansen et al. 15, som fandt, at graden af reversibilitet (fra baseline-lungefunktionsmåling) beskyttede mod dødelighed, og at den bedst opnåelige FEV1 var den bedste forudsigelse af dødelighed. Verden af KOL og medicin har imidlertid ændret sig meget, siden disse undersøgelser 14, 15 blev gennemført. Vi anerkender nu den store overlapning mellem astma og KOL og betydningen af komorbide sygdomme hos vores patienter. Det er i dette lys, at vi måske er nødt til at genoverveje begreberne om reversibilitet, dvs. at hvis opnåelse af maksimal bronkodilatation påvirker det kardiovaskulære system negativt, kan opnåelse af denne maksimale lungefunktion faktisk skade patienten.

Dette er en opfordring til enkelhed. At finde en balance mellem reduktionistisk og helhedsorienteret systemtænkning er en livslang ambition, og det er en fornuftig vej at udfordre eksisterende anbefalinger med en ende på dens fine kliniske anvendelse 16. Enhver klassifikation, der anbefales i retningslinjer, skal gælde for populationer og må ikke erstatte klinisk vurdering ved vurderingen af sygdommens sværhedsgrad hos den enkelte patient. Data som dem, der er fremlagt af Tashkin et al. 2, bør bidrage til endnu en gang at tage spørgsmålet om definitionerne af kronisk obstruktiv lungesygdom op til fornyet overvejelse.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.