Síndrome de Cowden: Um guia para pacientes e suas famílias

Este material complementa as informações fornecidas por médicos, enfermeiros, conselheiros genéticos e outros membros de sua equipe de saúde sobre a síndrome de Cowden. Não substitui os cuidados médicos regulares ou discussões com a sua equipe de saúde. Se você vir um termo desconhecido, consulte o Glossário de Termos.

Esse não é o nome que o meu médico me deu

Síndrome de Cowden (CS)-descrita pela primeira vez em 1963- recebeu o nome de Rachel Cowden, a jovem mulher que teve as características relatadas. No entanto, a síndrome de Cowden não é o único nome usado para esta condição. Também é conhecida como síndrome do hamartoma PTEN (PHTS), ou menos comumente como a síndrome do hamartoma múltiplo. Outras condições relacionadas, mas não idênticas, incluem a síndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley, síndrome de Ruvalcaba-Myhre, síndrome de Riley-Smith, ou síndrome de Bannayan-Zonana.

O uso de nomes diferentes pode ser confuso. O problema começou quando vários grupos diferentes de médicos e pesquisadores começaram a descrever coleções de características que eles observavam em seus pacientes. Cada grupo acreditava que estava descrevendo uma nova condição. Como a CS consiste em várias características que ocorrem em momentos diferentes, ou não ocorrem de todo, pessoas diferentes mostrarão características diferentes, mesmo que tenham a mesma condição genética. Isso foi suficiente para que os pesquisadores da época acreditassem que estavam descrevendo condições diferentes.

Em 1996, a sobreposição de características no CS e na síndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley (BRRS) foi reconhecida e logo após foi mostrado que o CS e o BRRS eram causados por alterações prejudiciais (chamadas mutações) no mesmo gene. Desde então, muitos nomes foram adicionados à lista de síndromes relacionadas. Abaixo estão vários outros nomes que você também pode encontrar.

  • Síndrome de Ruvalcaba-Myhre-Smith
  • Síndrome de Bannayan
  • Síndrome de Hamartoma PTEN Tumor
  • Desordens do autismo com macrocefalia
  • Síndrome de Proteus

O que é a síndrome de Cowden?

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Síndrome de Cowden é uma condição hereditária que causa múltiplos tipos de crescimento de tecido benigno (chamado hamartomas) e um risco de câncer de mama, tireóide e cânceres uterinos. As características mais consistentes da CS são pequenas protuberâncias na pele envolvendo um folículo piloso (trichilemmomas) e pequenos crescimentos semelhantes a verrugas (pápulas papilomatosas) no rosto, mãos e boca. Os CS também são frequentemente associados a um tamanho de cabeça grande (macrocefalia) e pólipos hamartomatosos do intestino delgado e do intestino grosso. Adenomas da tiróide, bócio e nódulos também são vistos com maior frequência. As mulheres têm maior risco de doenças benignas da mama, tais como hiperplasia ductal, papilomatose, doença fibrocística da mama ou fibroadenomas. Os tumores gordurosos benignos (lipomas), crescimento dos vasos sanguíneos (hemangiomas) e outras alterações são menos comuns.

As mamas, tireóide e útero são os locais mais comuns para o desenvolvimento de câncer na SC. Cerca de 30-50% das mulheres com CS desenvolverão câncer de mama, frequentemente em uma idade muito mais jovem do que a média. Isto é comparado a um risco de cerca de 12% para as mulheres sem CS. Também é comum que as mulheres com CS acabem por desenvolver cancro em ambos os seios. Apenas dois homens com CS foram relatados com câncer de mama, portanto não é claro se os homens com CS têm um risco maior de desenvolver câncer de mama. Estudos têm sugerido que o cancro do útero (endometrial) também está aumentado na SC, com um risco actualmente estimado em seis a oito por cento (comparado com cerca de 2,5 por cento em mulheres com risco médio). Homens e mulheres com CS têm cerca de 3% a 10% de risco vitalício de desenvolver cancro da tiróide (em comparação com 1% para uma pessoa de risco médio). Dados recentes sugerem que o risco de câncer de cólon também pode ser aumentado. Foram relatados cancros da pele, dos rins, do intestino delgado e outros, mas não foi provado se os riscos para estes cancros estão aumentados para pessoas com CS.

Embora não seja certo em que idade as características da síndrome de Cowden começam a aparecer, acreditamos que mais de 90% das pessoas com CS têm algumas características até aos 20 anos de idade. No entanto, as pessoas diagnosticadas com CS não têm necessariamente todas as mesmas características. Por exemplo, a maioria dos indivíduos com CS tem alguma característica da pele, até 75% têm um problema relacionado com o peito e cerca de 80% têm uma cabeça grande (macrocefalia), mas podem ter apenas algumas ou nenhuma das outras características. A Tabela 1 lista as características que foram associadas à síndrome de Cowden e a percentagem aproximada de pessoas que desenvolvem cada característica (incidência).

Características comuns da síndrome de Cowden

Tabela 1: Características comuns da síndrome de Cowden
Classe Função Incidência
Lesões da pele e da boca Trichilemmomas, queratoses acrais, e papilomatosas 90-100%
Cabeça Macrocefalia 80%
Desenvolvimento Retrocesso mental/atraso mental 15-20%
Problemas de tiróide Goiter, adenomas, nódulos 40-60%
Prazeres (fêmeas) Fibroadenomas, doença fibrocística 40%
Gastrointestinal Pólipos Hamartomatosos, ganglioneuromas 80%
Problemas ginecológicos Fibróides uterinos (múltiplos e precoces início) 25%
Outros crescimentos benignos

Lipomas
Hemangiomas

40-50%
10-40%

Câncer

Câncer de tiróide
Câncer de peito
Câncer de endométrio

3-10%
25-50%
6-8%

O que causa a síndrome de Cowden?

Síndrome de Cowden é uma síndrome genética geralmente causada por mutações em um gene conhecido como PTEN. Mutações neste gene foram encontradas em cerca de 40-80 por cento das pessoas com diagnóstico clínico de CS e cerca de metade de todas as pessoas com diagnóstico clínico de síndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley. O fato de ambas as condições serem causadas por mutações no mesmo gene explica porque elas compartilham muitas semelhanças e porque um médico deve considerar ambas as possibilidades ao decidir sobre um diagnóstico e seu plano de manejo de saúde.

Genes servem como unidade básica de hereditariedade, fornecendo as instruções do corpo para o crescimento e desenvolvimento. Cada célula do corpo humano tem um conjunto completo desta informação genética. Os genes são compostos de DNA e estão alojados em estruturas chamadas cromossomas. Existem 23 pares de cromossomas (46 no total). Uma criança recebe um cromossoma de cada par do óvulo da mãe e um do esperma do pai. Desta forma, uma criança herda metade da informação necessária para o desenvolvimento (incluindo uma cópia do gene PTEN) de cada um dos pais. Os testes podem ser feitos para procurar mutações em genes que podem levar a doenças.

O gene PTEN funciona como um supressor de tumores. Os genes supressores de tumores normalmente asseguram que as células não crescem ou dividem mais do que é suposto. Apenas uma cópia de um gene supressor de tumores é necessária para controlar o crescimento celular. Isto significa que quando uma pessoa herdou um gene PTEN com uma mutação, a outra cópia funcional ainda é capaz de controlar com sucesso o crescimento celular. No entanto, se algo danificar a segunda cópia funcional do gene PTEN em qualquer célula, essa pessoa pode desenvolver um crescimento benigno e cancerígeno. Assim, embora uma pessoa com CS herde um risco aumentado de desenvolvimento tumoral, ela não herda o tumor ou o próprio câncer.

Como é diagnosticada a síndrome de Cowden?

Físicos diagnosticam a síndrome de Cowden usando uma combinação de critérios que foram originalmente estabelecidos pelo International Cowden Syndrome Consortium e que foram ligeiramente revistos ao longo do tempo. As várias características estão agrupadas em três categorias: os critérios patognomônicos, os critérios principais e os critérios menores. Os critérios patognomônicos são as características mais prováveis a serem associadas a uma condição. Os critérios maior e menor consistem em características relacionadas que não são tão específicas da SC. As categorias ajudam a definir quando um paciente realmente tem SC, em vez de outra condição que pode ter características semelhantes. Seu médico, ou um especialista em genética, pode examinar os recursos que você tem e compará-los com os critérios de diagnóstico ao decidir se a ocorrência de SC é uma possibilidade provável. Um indivíduo não precisa ter todos os recursos de cada categoria para ser diagnosticado com CS, nem alguém necessariamente tem CS quando tem apenas um recurso de qualquer uma ou de todas as categorias. Ao fazer este diagnóstico, é mais importante olhar para todas as características que um indivíduo experimenta ao longo do tempo.

CS categorias

  • Critérios patognomônicos
  • Lesão mucocutânea
  • Trichilemmomas faciais
  • Ceratoses agudas
  • Lesões apilomatosas

Critérios maiores

  • Câncer de mama
  • Câncer de tireóide
  • Macrocefalia
  • Lhermitte-Doença de Duclos
  • Câncer de útero (endometrial)

Critérios mínimos

  • Doenças estruturais da tiróide (como bócio ou adenomas)
  • Retrocesso mental/desenvolvimento atraso
  • Gastrointestinal hamartomas ou tumores benignos
  • Fibrocística da mama
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  • Lipomas
  • Fibromas

Como é herdada a síndrome de Cowden?

Síndrome de Cowden pode ser herdada ou passada de um pai afetado para um filho. A CS tem um padrão autossômico dominante de herança. Isto significa que cada criança (homem ou mulher) com um progenitor afectado tem 50% de hipóteses de herdar a mutação do gene PTEN e desenvolver a CS. Da mesma forma, cada criança tem 50% de chance de não herdar a mutação e não desenvolver a CS (veja diagrama 1).

Uma avaliação da história de sua família pode determinar se existe um padrão. Uma árvore genealógica ou um pedigree é um diagrama dos membros de sua família estendida, mostrando sua história familiar.

Diagrama 1. Este diagrama mostra como um gene de cada um dos pais é passado para um filho. No caso acima o pai tem um gene de trabalho, indicado pela letra minúscula n, e um gene com mutação, indicado pela letra maiúscula N. A mãe tem duas cópias de genes normais. Há quatro possibilidades de combinações de genes para a criança. Cada filho tem 50% de chance de herdar a mutação (N), independentemente do sexo da criança.

Below é uma árvore genealógica que demonstra o padrão de herança autossômica dominante.

Esta árvore genealógica nos diz várias coisas sobre esta família.

  • Sue e Tom têm três filhos, dois dos quais são afetados. Desde que Sue foi afetada, cada um de seus filhos tinha 50% de chance de herdar sua mutação PTEN e desenvolver CS; Joe e Jim herdaram a mutação.
  • Sara não herdou a mutação e não tem CS. Ela não pode passar essa mutação para seus filhos, nem eles desenvolverão CS.
  • Joe tem uma filha que teve 50% de chance de herdar a mutação e desenvolver CS. Jen não herdou a mutação, não vai desenvolver CS, e não pode passá-la para seus filhos.
  • Kay e Jim têm dois filhos. Tim herdou a mutação e agora ele tem 50% de chance de passá-la para os seus filhos. Lori não herdou a mutação e não pode passá-la para seus filhos.
  • Novas mutações

    Por vezes indivíduos com síndrome de Cowden herdam sua mutação PTEN de um de seus pais. Entretanto, alguns indivíduos com síndrome de Cowden têm uma mutação PTEN que ocorreu tanto no óvulo quanto no esperma do qual foram concebidos; isto é chamado de uma “nova mutação”. Uma nova mutação não é o resultado de algo que aconteceu ou não aconteceu na gravidez, nem pode ser evitada. Quando alguém tem síndrome de Cowden como resultado de uma nova mutação, normalmente não terá parentes com síndrome de Cowden. No entanto, podem ter crianças afetadas.

    Testes disponíveis para a síndrome de Cowden?

    Testes genéticos do gene PTEN podem identificar se alguém tem uma mutação causadora da síndrome de Cowden. Há uma taxa para estes serviços quando fornecidos por laboratórios clinicamente aprovados. Esses custos podem ou não ser cobertos pelo seguro e devem ser discutidos com seu médico ou conselheiro genético.

    O teste usual para a síndrome do PTEN é chamado seqüenciamento genético. No sequenciamento, os componentes individuais (“letras”) do gene PTEN são examinados em detalhe à procura de uma mutação. Este teste é muito preciso, mas apenas cerca de 40-80 por cento das pessoas que satisfazem os critérios para a CS têm uma mutação identificável. Isto significa que 20-60 por cento das pessoas que satisfazem os critérios para a CS não terão uma mutação identificável e terão um resultado normal no teste, mesmo que tenham CS. Isto pode ser devido a uma limitação no teste, e alguns laboratórios oferecem testes adicionais para detectar mutações raras não detectadas pelo sequenciamento. Também pode ser possível, embora isso não tenha sido provado, que o CS possa ser causado por uma mutação em outro gene que ainda não tenha sido identificado.

    PTEN teste também pode estar disponível para você através de um estudo de pesquisa. Ao contrário dos testes clínicos, os testes baseados em pesquisa podem levar muitos meses ou anos, mas geralmente são feitos sem nenhum custo para você. Também pode fornecer informações e resultados que não estão disponíveis numa base clínica. Você pode querer considerar estas questões ao decidir se deseja realizar testes clínicos ou baseados em pesquisa. O seu médico e conselheiro genético podem ajudá-lo se estiver interessado em participar num estudo de investigação.

    O que devo fazer em relação a esta condição?

    Recomendações para o rastreio do cancro para pessoas com síndrome de Cowden são actualizadas e publicadas anualmente pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Em muitos casos, o rastreio pode ajudar a gerir o crescimento benigno e detectar qualquer cancro numa fase precoce, quando este é melhor tratado. Os rastreios recomendados para pessoas com CS estão resumidos na Tabela 2.

    Por causa do risco de cancro da mama, as mulheres com CS devem ter aumentado o rastreio do cancro da mama. Actualmente, isto inclui a realização de um auto-exame mensal da mama, a obtenção de um exame mamário do seu médico a cada 6 meses a partir dos 25 anos de idade, e uma mamografia e RM mamária anual a partir dos 30 aos 35 anos de idade (ou 5-10 anos antes do mais precoce cancro da mama conhecido na família; o que ocorrer primeiro). Para algumas mulheres com tecido mamário denso que pode tornar mais difícil a detecção de cancros mamários, a mastectomia preventiva pode ser uma opção. As mulheres também devem estar atentas aos sinais e sintomas de um possível câncer uterino, como sangramento vaginal anormal, dor pélvica, dor durante a relação sexual e micção dolorosa.

    Bem homens e mulheres devem receber uma triagem de câncer de tiróide que inclui uma ultrassonografia da tiróide aos 18 anos de idade e palpação anual da tiróide (ter um médico sentindo a tiróide) depois disso. Você também pode considerar fazer uma ultrassonografia anual. Como os nódulos da tireóide podem ser uma característica comum, um endocrinologista experiente deve avaliar quaisquer nódulos da tireóide para determinar se eles requerem acompanhamento, como uma biópsia.

    Rastreios do câncer de pele também devem ser considerados. Visitas anuais a um dermatologista podem ajudar a gerenciar os achados cutâneos de CS e também a triagem para câncer de pele.

    Existem algumas evidências recentes de que o risco de câncer de cólon pode ser aumentado em pessoas com CS. Atualmente é recomendado que as pessoas com CS façam colonoscopia a cada 10 anos a partir dos 50 anos de idade, como qualquer pessoa da população em geral. No entanto, estas recomendações podem mudar e é importante perguntar ao seu médico ou conselheiro genético sobre as directrizes mais actuais.

    Check yourself: Está a fazer o rastreio de que precisa?

    Mulheres
    Idade de início Películas recomendadas Frequência
    18 Palpação da tiróide e ultra-som Anual para palpação considerar anualmente para ultra-som
    18 Breast autoexame Mensal
    18* Exame físico compreensivo Annualmente
    25* Exame físico clínico dos seios Cada seis meses
    >30-35*

    Mamografia
    Ressonância magnética

    Anual
    Anual

    30-35 Rastreio do cancro do endométrio Considerar anualmente
    Adultos Dermatologia Considerar anualmente
    50 Colonoscopia A cada 10 anos, se normal
    Homens
    Idade de início Películas recomendadas Frequência
    >18* Palpação da tiróide e ultra-som Anual para palpação considerar anualmente para ultra-som
    18* Thyroid ultra-som e palpação Anual para palpação e considerar para ultra-som
    18* Exame físico compreensivo Anual
    Adultos Dermatologia Anualmente
    50 Colonoscopia A cada 10 anos, se normal

    * ou 5-10 anos antes do mais precoce cancro relacionado na família.

    Recursos e grupos de apoio

    Porque a síndrome de Cowden pode ser complicada de diagnosticar, é importante abordar suas dúvidas e preocupações com seu médico e conselheiro genético. Lembre-se que duas pessoas com este diagnóstico não terão exatamente os mesmos sintomas. Preste especial atenção às alterações físicas e discuta-as com o seu médico regularmente. Viver com qualquer tipo de condição genética pode ser um desafio, mas conviver com a doença é um desafio que você pode enfrentar com uma boa equipe médica como sua parceira.

    Rembro que pessoas diferentes lidam com este diagnóstico de maneiras diferentes. Para alguns o caminho pode ser longo e difícil enquanto outros se ajustam em um tempo mais curto com menos dificuldade. Lembre-se apenas de dar a si mesmo tempo para reconhecer os seus sentimentos. Os membros da sua equipe de saúde – médicos, conselheiros genéticos e enfermeiros – servem como um excelente recurso e você deve discutir sua situação com eles. Outro recurso valioso pode ser outras pessoas que já estiveram em situações semelhantes. Os grupos de apoio podem conectar pessoas que estão lidando com questões semelhantes e reuni-las em um ambiente de apoio. Aqui estão vários grupos que podem beneficiar você ou alguém que você conhece.

    American Cancer Society 1599 Clifton Road NE Atlanta, GA 30329 800-ACS-2345 www.cancer.org Genetic Alliance4301 Connecticut Avenue NW Suite 404
    Washington, DC 20008-2369
    202-966-5557
    wwww.geneticalliance.org National Society of Genetic Counselors – NSGC 401 N. Michigan Avenue Chicago, IL 60611 312-321-6834 www.nsgc.org (inclui uma ferramenta de busca para encontrar um conselheiro genético em sua área)

    Patient-run support groups*:

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    • Yahoo! Cowden Syndrome Support Group

    * Estes sites são para apoio pessoal para indivíduos e famílias com síndrome de Cowden e não são monitorados por profissionais médicos.

    Glossário de termos

    Queratoses Acral: pequenas calosas (espessamento da pele) geralmente localizadas nas extremidades Adenoma: um tipo de tumor benigno no qual as células formam glândulas Angiolipomas: crescimento benigno de células gordurosas encontradas nos vasos sanguíneos Linha de base: nível de fundo normal usado para comparações Benigno: termo que descreve um crescimento que não é cancerígeno Doença benigna da mama: uma variedade de condições caracterizadas por crescimento benigno no tecido mamário. Ver doença fibrocística da mama, hiperplasia ductal, papilomatose intraductal, doença fibrocística da mama e fibroadenoma Cromossomas: as estruturas feitas de cadeias de DNA que contêm genes Colonoscopia: exame do cólon usando um longo escopo flexível (câmera) Cutânea: relacionada ao DNA da pele: a informação genética que as células precisam para o crescimento e desenvolvimento Hiperplasia ductal: crescimento excessivo de células que revestem os dutos da mama. Esta é uma alteração comum na doença fibrocística. As alterações podem variar em gravidade desde um crescimento benigno até uma condição pré-maligna que está associada a um risco aumentado de desenvolvimento de câncer Endométrio: células que revestem o interior do útero Fibroadenomas: um crescimento benigno comum que pode ocorrer em muitos órgãos diferentes Doença fibrocística da mama: condição em que a mama tem tecido fibroso grumoso e cístico que não é devido ao desenvolvimento de tumor. Fibromas: crescimento benigno feito de tecido conjuntivo fibroso ou totalmente desenvolvido Ganglioneuroma: tumor benigno composto por células nervosas (gânglio). Gastrointestinal: relacionado com o estômago e intestino Gene: as menores unidades de hereditariedade Goiter: aumento da glândula tiróide. Hamartoma: crescimento benigno de células desorganizadas a partir de tecido normal que impede o seu crescimento quando as células atingem a maturidade Pólipo hamartomatoso: crescimento benigno de células desorganizadas a partir de tecido normal que se encontra numa membrana mucosa (ou seja: revestimento interior do cólon, boca, nariz, etc.). Estes pólipos têm uma baixa probabilidade de serem malignos Hemangioma: crescimento benigno comum desenvolvido a partir dos vasos sanguíneos Hereditário: a transmissão genética de uma característica particular de pai para filho Hiperextensibilidade: extensão de uma parte do corpo para além do limite habitual Hipotonia: diminuição ou baixo tónus muscular Doença de Lhermitte-duclos (LDD): um tumor benigno (chamado gangliocitoma displásico) na parte do cérebro conhecida como cerebelo (encontrada na parte posterior da cabeça em direcção à base do crânio). Acredita-se que o LDD seja um crescimento hamartomatoso Lipoma: tumor benigno feito de tecido adiposo Maligno: crescimento cancerígeno que tende a se tornar progressivamente pior e muitas vezes invade outros tecidos. Mamografias: radiografia de baixa dose que pode detectar cancro da mama até dois anos antes que uma mulher ou um profissional de saúde possa sentir quaisquer sinais Macrocefalia: maior tamanho da cabeça Mucocutânea: afecta a pele e o interior da boca Miopático: um problema muscular Pectus excavatum: depressão do esterno e da cartilagem das costelas. Papilomatosa: crescimento benigno múltiplo decorrente de tipos específicos de células (células epiteliais) que revestem muitos órgãos e tecidos do corpo. Critérios patognomônicos: característicos ou indicativos de uma doença, ou seja um ou mais sintomas, achados ou padrão de achados específicos para uma determinada condição que geralmente não são encontrados em nenhuma outra condição Pedigree: relação pictórica de si mesmo e de sua história familiar Palpação: toque leve de um clínico para sentir estruturas sob a pele Lesões papilomatosas: crescimento benigno que é semelhante a verrugas (mas não são verrugas) tecido profilático e remoção de órgãos (mastectomia): remoção cirúrgica de tecido ou órgão usado como método de redução do risco de cancro PTEN: gene supressor do tumor localizado no cromossoma 10 que quando mutado pode causar síndrome de Cowden e outras condições. Escoliose: curvatura da coluna vertebral Sequenciamento: um teste laboratorial detalhado que pode detectar alterações muito pequenas em um gene Síndrome: conjunto de características que ocorrem juntas Trichilemomas: hamartoma da raiz externa inferior e bainha da raiz do pêlo. Gene supressor de tumores: um gene cuja função é monitorar e controlar o crescimento celular Ultrasom: técnica que usa ondas sonoras para visualizar estruturas internas do corpo

    1. Eng C. Será que a verdadeira síndrome de Cowden se levantará: critérios de diagnóstico revisados. J Med Genet 2000: 37(11): 828-30.
    2. Heald, B, Mester, J., Rybicki, L., Orloff, M.S., Burke, C.A, e Eng, C. Frequent Gastrointestinal Polyps and Colorectal Adenocarcinomas in Prospective Series of PTEN Mutation Carriers. Gastroenterologia, epub 27 Jun 2010.
    3. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology – Genetic/Familial High-Risk Assessment: Mama e Ovário. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/genetics_screening.pdf
    4. Nelen, M. R., G. W. Padberg, et al. (1996). “Localization of the gene for Cowden disease to 10q22-23”. Nature Genetics 13: 114-116
    5. Pilarski, R. Cowden syndrome: a Critical Review of the Clinical Literature. J Genet Counsel 2009;18:13-27.
    6. Pilarski, R., Stephens, J., Noss, R., Fisher J.L. e Prior, T (2011). Predicting PTEN mutations: an evaluation of Cowden syndrome and Bannayan-Ruvalcaba-Riley syndrome clinical features.

    Créditos

    Revisões de 2010 por:

    • Joy Larsen Haidle, MS, CGC, Conselheira Genética, Humphrey Cancer Center
    • Heather Hampel, MS, CGC, Conselheira Genética, Programa de Genética Clínica do Câncer e Divisão de Genética Humana, The Ohio State University
    • Robert Pilarski, MS, CGC, MSW, LSW, Genetic Counselor, Clinical Cancer Genetics Program and Division of Human Genetics, The Ohio State University

    Versão original escrita por:

    • Sarah Burton, University of Iowa Health Care
    • Joy Larsen Haidle, MS, CGC
    • Heather Hampel, MS, CGC
    • Charis Eng, MD, PhD

    Illustrations by Terry Demmer

    Special Thanks to: University of Iowa Health Care, Division of Medical Genetics

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