Omvända begrepp om KOL:s irreversibilitet

Samhällssjukdomar är komplexa. Studiet av komplexitet bygger på ett nytt sätt att tänka som står i skarp kontrast till den filosofi som ligger till grund för den newtonska vetenskapen, som bygger på reduktionism, determinism och objektiv kunskap. Inledningsvis skulle vi kunna sträva efter att reducera komplexiteten för att förstå naturen. 1.

I det aktuella numret av European Respiratory Journal (ERJ) rapporterar Tashkin et al. 2 de grundläggande resultaten för bronkial hyperreaktivitet hos patienter som rekryterats i en pågående, stor klinisk prövning av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), UPLIFT-prövningen (Understanding the Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium) 3. Denna rapport 2 ifrågasätter den mycket etablerade uppfattningen att lungfunktionen vid KOL i stort sett är irreversibel. Tashkin et al. 2 drog slutsatsen att över hälften till nästan två tredjedelar av de deltagande försökspersonerna uppfyllde de vanligaste kriterierna för akut respons på bronkdilaterande medel, och mer än en tredjedel visade akut respons genom en ökning av kriteriet för procentuell prediktion. Den kombinerade strategi som användes i UPLIFT-studien och som innebar användning av två bronkdilatatorer (80 μg ipratropium och 400 μg salbutamol) för att säkerställa maximal eller nästan maximal bronkdilatation förstärker med all säkerhet detta biologiska resultat.

För närvarande insisterar både American Thoracic Society/European Respiratory Society 4 och Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 5 KOL-riktlinjerna på att KOL-stegring ska utföras efter bronkdilatation; en tidigare rekommendation om 400 μg salbutamol 6 tycks sedan länge vara bortglömd. Båda de uppdaterade dokumenten är vaga när det gäller att rekommendera vilken metod, dos eller behandling som ska följas. Föga förvånande är de senaste astmariktlinjerna också vaga när det gäller att rekommendera vilken, när och hur ett bronkdilaterande test ska administreras (200-400 mg salbutamol för att åstadkomma en ökning av den forcerade expiratoriska volymen i en sekund (FEV1) på >12 % och 200 ml från värdet före bronkdilatatorn, ingen tidsangivelse) 7. För att komplicera saken ytterligare kan man dessutom lägga till ”kortikosteroidreversibilitet” till blandningen. Om man siktar högt och eftersom ”the sky is the limit” kan vissa försöka få fram referensekvationer för lungfunktionen i ett superfriskt, icke-symtomatiskt, aldrig rökande urval av deltagare från den allmänna befolkningen som alla är bronkdilaterade med en kombination av salbutamol, ipratropium och till och med en inhalerad eller oral kortikosteroid. Vi anser inte att detta borde vara fallet.

Frågan om definitioner av reversibilitet av lungfunktion vid KOL har besökts i ERJ 8, 9 och på andra ställen tidigare. Det är troligt att de resurser som krävs, om det mönster för bronkdilatation som användes i UPLIFT-studien 3 skulle införas i andra studier, befolkningsstudier och klinisk praxis, kan vara ohållbart och kanske inte ens viktigt, eftersom tiden (minst 2 timmar) och de uppskattade kostnaderna kan anses vara opraktiska i många miljöer. Spirometriska värden efter bronkdilatation anses vara mer giltiga än värden före bronkdilatation, men säkerheten måste också beaktas. Paradoxal bronkospasm efter administrering av en bronkdilaterare är en sällsynt händelse. En minskning av FEV1 med >12 % och 200 ml inträffade hos endast 0,24 % av deltagarna i UPLIFT-studien 3. Dödliga eller nästan dödliga händelser har dock beskrivits på andra ställen 10, vilket vanligtvis ger upphov till säkerhetsproblem i etikkommittéer när protokoll som kräver spirometri efter bronkdilatatorn bedöms. Däremot är det sedan länge fastställt att den enklaste spirometriska manövern före bronkdilatator, vitalkapacitet, är användbar för att förutsäga total och kardiovaskulär dödlighet på lång sikt, till och med bättre än kolesterol, blodtryck eller andra biomarkörer 11.

I en annan nyligen genomförd, stor och väl genomförd KOL-studie 12 användes en annan bronkdilateringsmetod och ett annat tröskelvärde, nämligen en ökning av FEV1 på <10 % av det förutspådda värdet med användning av 400 μg salbutamol. Inga signifikanta effekter i alla viktiga slutpunkter enligt graden av reversibilitet rapporterades. Det kommer att vara av intresse att observera om detta bibehålls i UPLIFT 3. Om det inte skulle finnas någon effektförändring både när det gäller effekt och säkerhet i KOL-behandlingar, bör man uppmana till att inte stratifiera kliniskt diagnostiserade KOL-patienter efter reversibilitet. Om bronkolideringsmetoden inte är standardiserad som tidigare diskuterats, varför kräver riktlinjerna då värden efter bronkdilatation för att bedöma KOL:s svårighetsgrad och irreversibilitet om behandlingarna fungerar lika bra på alla nivåer av reversibilitet?

Från en folkhälsosynpunkt är en relaterad, relevant fråga inom andningsmedicin kanske att nuvarande syn på reversibilitet felklassificerar stora delar av befolkningen 13, vilket resulterar i att en betydande del av astmatiker (rökare och äldre) och KOL-patienter (personer med ett positivt bronkdilatortest) utesluts från kliniska prövningar. Därför är deras respektive behandling inte evidensbaserad.

En viktigare fråga kan dock vara i vilken utsträckning och på vilket sätt reversibilitet faktiskt är viktigt vid KOL. I en klassisk studie av >1 000 astmapatienter (varav många skulle uppfylla dagens falldefinitioner för KOL) fann Ulrik och Frederiksen 14 att ökande grad av reversibilitet predicerade en högre risk för död under uppföljningen. Detta kan ställas mot resultaten från en annan studie av Hansen et al. 15, som fann att graden av reversibilitet (från den grundläggande lungfunktionsmätningen) skyddade mot dödlighet och att bästa uppnåeliga FEV1 var den bästa förutsägaren av dödlighet. KOL-världen och medicinen har dock förändrats mycket sedan dessa studier 14, 15 genomfördes. Vi erkänner nu den stora överlappningen mellan astma och KOL och vikten av komorbiditetssjukdomar hos våra patienter. Det är i detta ljus som vi kanske måste se över begreppen om reversibilitet, dvs. om uppnåendet av maximal bronkdilatation påverkar det kardiovaskulära systemet negativt kan uppnåendet av denna maximala lungfunktion faktiskt skada patienten.

Detta är en uppmaning till enkelhet. Att hitta en balans mellan reduktionistiskt och helhetssystemtänkande är en livslång ambition, och att utmana befintliga rekommendationer med ett slut på dess fina kliniska tillämpning är en rimlig väg 16. Alla klassificeringar som rekommenderas i riktlinjer är avsedda att vara tillämpliga på populationer och inte ersätta kliniska bedömningar vid bedömningen av sjukdomens svårighetsgrad hos enskilda patienter. Uppgifter, som de som tillhandahålls av Tashkin et al. 2, bör bidra till att återigen se över frågan om definitioner av kronisk obstruktiv lungsjukdom.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.